一燊一、技术原理
当前所有成功的体内基因编辑（如 Verve、Intellia）几乎都局限在肝脏，因为肝细胞能高效吸收 LNP 递送的 mRNA。
但人体中还有90% 以上的重要疾病靶点分布在肝外组织（肌肉、心脏、神经系统、肺、胰腺等），传统 LNP 根本送不到。
于是诞生了一个全新方向：
“肝外组织的体内编辑（Extrahepatic In Vivo Editing）”
核心思路：
开发更小、更高效的 CRISPR 酶（Miniature Cas / Compact Nuclease），能装进 AAV 或 LNP；
改造递送系统（非肝 LNP、多肽递送、病毒样颗粒），精准进入肌肉、中枢或肺部；
提高组织特异性，实现定向编辑、避免脱靶。
简而言之，这是让基因编辑从“肝脏限定版”进化为“全身可达版”的革命。
二、美国谁在做
Mammoth Biosciences
创始人： Jennifer Doudna（诺贝尔奖得主，CRISPR 共同发明人）
核心技术：
超小型 Cas 酶系列（Cas14、CasΦ、Casλ 等）
可通过 AAV / LNP 进入肝外组织
合作伙伴： Regeneron、Vertex、Bayer 等
融资规模： 累计超 5 亿美元，估值约 20 亿美元
研发方向：
神经系统疾病（通过 BBB 递送）
肌肉疾病（Duchenne 肌营养不良）
呼吸系统编辑疗法（囊性纤维化）
Metagenomi
创始团队： 加州大学伯克利分校
技术特色：
通过宏基因组挖掘（Metagenomic Mining）发现数千种新型核酸酶
构建 超多样 CRISPR 工具箱（>50 种新酶）
平台能覆盖 AAV、LNP、VLP 等多种递送路径
合作伙伴： Moderna（共同开发体内编辑疗法）
融资情况：
2024 年完成 3 亿美元 D 轮融资，
战略投资方包括 Moderna、Astellas、Bayer。
这两家公司共同代表了“体内编辑第二阶段”的产业逻辑：
从“能编辑” → “能送到任何组织”。
三、做到哪期
Mammoth：
已在非人灵长类实验中完成肌肉组织基因编辑；
AAV 递送效率达 70% 以上，编辑精度稳定；
与 Vertex 合作项目预计 2025 年进入人体临床。
Metagenomi：
已向 FDA 提交首个针对囊性纤维化（CFTR 基因）的 体内编辑 IND；
同时在进行眼科、神经系统项目的临床前研究。
两者的共同点是：
都证明了“基因编辑可在肝外组织稳定实现”，
并且已进入 GLP / 临床前最后阶段。
四、为什么中国这里没做到
递送体系滞后
国内 LNP 平台仍聚焦 mRNA 疫苗或肝靶向应用；
缺乏针对“神经、肌肉、心脏”组织的递送验证体系。
Cas 酶研发缺口
国内仍以 SpCas9 / SaCas9 为主，缺少真正轻量级的 Mini-Cas 库；
也缺少宏基因组挖掘和蛋白工程能力。
缺乏动物模型与实验平台
中国实验动物平台对非人灵长类、特定组织递送仍受限。
专利与技术封锁
Mammoth 与 Metagenomi 已构建全球专利壁垒，涵盖超小型 Cas 酶、递送结构、AAV 改造方法。
资本与政策认知滞后
投资机构对“体内递送平台”仍理解为工具型技术，不视为主赛道。
五、中国可以怎么补位 / 投资 / 合作
1. 技术补位：自主递送平台突破
投资或孵化肝外靶向 LNP 平台公司（如肌肉定向、多肽 LNP、脑靶向纳米颗粒）。
鼓励中科院化学所、北大材料系探索跨 BBB 递送体系。
2. 酶库建设：建立“中国 Mini-Cas 计划”
建立类似 Metagenomi 的宏基因组挖掘数据库；
通过 AI 蛋白设计优化 Mini-Cas 酶的活性与特异性。
3. 临床方向：
从肌肉病（DMD）、神经退行性疾病（ALS）、**肺部遗传病（CF）**入手，
建立可快速验证的“组织编辑”模型。
4. 合作策略：
与 Mammoth、Metagenomi、Moderna 等公司谈亚太合作或授权引进；
与国内药企（如药明生基、康方、博雅辑因）合作搭建体内编辑平台。
5. 政策与资本：
在国家生物安全法框架下，增设“基因编辑递送技术”专项；
成立 “Extrahepatic Editing Fund（肝外编辑基金）”，聚焦递送与轻量 Cas 酶。
6. 长线判断：
未来的体内编辑竞争，不在“能否编辑”，而在“能送到哪里”。
谁能突破肝脏屏障，实现脑、肌肉、心脏的可编程编辑，
谁就占据了整个“下一代治疗学”的战略制高点。
S.L